摘 要：手性拆分是獲得手性藥物的重要途徑。我們將近年來應用于手性藥物拆分的色譜技術進行了整理、概括，重比較了它們在制備規(guī)模上的優(yōu)缺點。盡管各種色譜拆分技術在手性藥物的拆分上都有應用，但就工業(yè)制備來說HPLC、SMB、SFC 最有前景。色譜技術在手性藥物的制備拆分領域將發(fā)揮越來越重要的作用。

? ? 手性，是用來表達化合物分子結構不對稱性的術語。手性是自然界的本質(zhì)屬性之一，是三維物體的基本屬性。人的手是不對稱的，左手和右手不能互相疊合，彼此是實物和鏡像的關系。這種關系在化學中稱為“對映關系”，具有對映關系的兩個物體互為“對映體”(Enantiomers)。生命體系就是一個手性環(huán)境，生物體的基本組成成分蛋白質(zhì)、多糖、核酸、酶等幾乎都是手性的。

? ? 20 世紀 60 年代震驚世人的沙利度胺事件證實了手性藥物的不同對映體間往往顯示出不同的藥理學、毒理學及藥代動力學性質(zhì)。為了保證用藥安全，美國食品和藥物管理局（FDA）1992 年就發(fā)布了手性藥物指導原則，要求所有在美國上市的消旋體新藥的生產(chǎn)者均需提供有關報道說明藥物中所含對映體的各自藥理作用、毒性和臨床效果。這意味著申請消旋藥物時至少得做 3 組(如果是一個手性中心)藥理、臨床數(shù)據(jù)，這無疑加大研究費用和工作量。如果開發(fā)光學純藥物，只需做一組實驗即可，所以選擇光學純藥物開發(fā)似乎更經(jīng)濟、合算。近年來，我國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）也對手性藥物的研究與開發(fā)做出了相應的規(guī)定。據(jù)相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2002 年全球 500 種暢銷藥物中手性化學品藥物有 289 種，占59%。手性化合物的獲得一般可以通過手性合成和手性拆分兩種途徑。手性合成不但步驟多，產(chǎn)率不高，至今還未得到廣泛的應用。因此，目前大約 65%非天然對映體藥物是都是通過手性拆分的方法制造的。因此外消旋體的拆分方法是目前獲取單一手性物質(zhì)的主要辦法。當前用于手性化合物拆分的方法主要有結晶法、化學拆分法、酶法、萃取法、色譜法、膜分離等方法。其中色譜法因其快速、高效、成本相對低等優(yōu)勢而得到廣泛的應用。

高效液相色譜（HPLC）

? ? HPLC 在拆分對映體時通常有三種方法：1）手性衍生化試劑法（CDR），即對映異構體先與一種光學純的試劑反應生成非對映異構體，然后在非手性環(huán)境下分離；2）在流動相中加入手性添加劑，利用非手性固定相 HPLC 進行拆分；3）利用手性固定相（ChiralStationary Phase，簡稱 CSP）的 HPLC 進行拆分。制備拆分固定相主要有多糖類手性固定相、手性聚合物、基于蛋白質(zhì)的固定相、“刷型”手性固定相（又稱 Pirkle 型）、配位體交換手性固定相和冠醚類鍵合固定相等。

多糖類手性固定相

? ?Okamoto 等發(fā)展的多糖類固定相是非常有用的分離工具，它們種類繁多、耐用而且負荷量大。此類手性固定相在 HPLC 中的應用相當廣泛，據(jù)報道有 84% 的 小 分 子 外 消 旋 化 合 物 可 用OD、AD、OJ、AS 分離，適用于各種化學結構的手性物質(zhì)的拆分。例如骨骼肌松弛藥氯美扎酮（chlortalidone）以 OD 為 固 定 相 ， 每 批 量 可 拆 分250mg ； 抗 炎 藥 羥 吲 達 酸（oxindanac）有批量可達 20g。最近，翟宗德等用自制的直鏈淀粉-三(3,5-二甲 基 苯 基 氨 基 甲 酸 酯 )[Amylosetris(3,5-dimethylphenylcarbamate)，ADMPC]手性固定相，對廣普驅蟲藥物阿苯達唑亞砜外消旋對映體進行了半制備拆分。

? ? 模擬移動床技術起于 20 世紀 60 年代 UOP(Universal Oil Products，DesPlaines，IL，USA)從 C8 中分離對二甲苯，后來該技術被廣泛用于制藥工業(yè)，以獲得光學純藥物。至今批次處理色譜在應用中仍占主導地位，但大規(guī)模制備需要大量 CSP。CSP 價格昂貴，而且產(chǎn)品的濃度低，洗脫液消耗量大，難以回收。?

? ? ?廣闊的應用前景和巨大的市場需求，推動了手性分離技術的研究。與手性藥物的化學拆分、酶法拆分、固定床制備色譜拆分、不對稱合成等方法相比，模擬移動床色譜具有周期短、成本低、風險小、分離效率高、固定相利用率高、流動相循環(huán)使用、自動化連續(xù)操作等優(yōu)勢，已被國際上公認為制備規(guī)模拆分手性藥物的最有效手段。目前世界上美、德、法、日等少數(shù)幾個發(fā)達國家已掌握該技術。如Nagamatsu 等人采用模擬移動床色譜分離公斤級的手性新藥中間體 DOLE（一種用于生產(chǎn)降膽固醇藥物的中間體）的研究表名：模擬移動床色譜基于單位質(zhì)量手性

固定相的生產(chǎn)能力可以達到固定床制備色譜的 20 倍，而獲得單位質(zhì)量產(chǎn)品的流動相消耗量則只有后者的 1/20。Peter 等利用超臨界模擬移動床色譜分離了布洛芬（Ibuprofen）異構體。

? ? ?模擬移動床色譜的基本工作原理是將多根色譜柱串聯(lián)在一起，每根色譜柱均設有物料的進出口，并通過操作開關閥組沿著有機溶劑流動相的循環(huán)流動方向定時切換，從而周期性改變物料的進出口位置，以此來模擬固定相與流動相之間的逆流移動，實現(xiàn)組分之間的連續(xù)分離。圖 2 是模擬移動床色譜的工作原理示意圖，流動相入口與萃取口之間的區(qū)域為 I 區(qū)，萃取口與進樣口之間的區(qū)域為 II 區(qū)，進樣口與殘余口之間的區(qū)域為 III 區(qū)，殘余口與流動相入口之間的區(qū)域為 IV 區(qū)。?

? ? ? 我國是人口大國，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，人們對健康愈加重視，醫(yī)療保健市場廣闊，相應地手性藥物的需求也將是極大的。因此，我們應該在手性藥物的分析、分離和制備等方面積極探索，以適應社會發(fā)展的需要。現(xiàn)代色譜制備拆分技術具有高效、簡便的特點，尤其是 HPLC、SMB、SFC 已經(jīng)在工業(yè)化生產(chǎn)中得到廣泛地應用，對于一般的手性藥物都能制備拆分。隨著新填料的開發(fā)和新技術的出現(xiàn)，色譜技術在手性藥物的制備拆分上將有更廣闊的前景。

? ? ? 北京慧德易科技有限責任公司至力于為天然產(chǎn)物、生物制藥、手性藥物、化學合成藥物等相關企業(yè)及科研院校提供專業(yè)和高品質(zhì)的分離樹脂、純化介質(zhì)、高效液相色譜柱及配套試劑和溶劑，以及全套的分析液相、中壓和高壓制備液相、工業(yè)層析操作系統(tǒng)和層析柱，為客戶提供從小試、中試及生產(chǎn)全套設備及工藝的完整解決方案。最新推出的手性色譜柱Chiral-Tech OD 和 AD 系列，性能出眾，適合分離各種類型的手性化合物。我們還為客戶提供免費試用服務，讓您的購買免除后顧之憂。近日，會陸續(xù)推出 AS 和 OJ 系列的色譜柱，敬請期待和關注。我們的目標是幫助客戶在新藥研發(fā)和產(chǎn)品精制及質(zhì)量檢測等環(huán)節(jié)提升質(zhì)量、提高效率、節(jié)省成本，與客戶共成長！